Het vervolg op de eerste film toont zowel de gebeurtenissen die erop volgen als deze die aan het hotel op het Grieks eiland voorafgingen. In het verleden ontmoeten we een jongere Donna die volop van het leven geniet.

Helen, moeder van het gezin, staat ineens in de spotlight als superheld, terwijl Bob als huisvader samen met Violet en Dash thuisblijft en een grote uitdaging heeft om aan het dagelijkse, normale leven te wennen zonder superhelden-actie. Het blijkt een moeilijke verandering voor de hele familie te zijn, al helemaal omdat niemand zich bewust is van baby Jack-Jack's groeiende superkrachten...